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Morte celular: apoptose

Introdução

A apoptose é uma via de morte 💀 induzida e finamente regulada, na qual células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu conteúdo sem que haja extravasamento!

Isto é possível, uma vez que a degradação e fragmentação da célula se dá sem o rompimento da membrana plasmática, 🤔 evitando uma reação inflamatória exuberante do hospedeiro.

  • 🚨#Atenção: Doc, por ser muito bem regulada, a apoptose é popularmente conhecida como “morte celular programada“.🚨

Causas da apoptose

Por ser um fenômeno que visa eliminar células não mais necessárias, bem como manter um número constante de células, a apotose ocorre durante o desenvolvimento e por toda a vida, estando envolvida em situações fisiológicas e patológicas.

✅ Assim, dentre as causas fisiológicas da apotose, destacam-se:

  • Destruição durante a embriogênese;
  • Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação ➡️ colapso de células endometriais na menstruação, atresia folicular na menopausa e regressão da mama após o desmame;
  • Perda em populações proliferativas ➡️ linfócitos imaturos ou linfócitos B que não expressam os receptores adequados;
  • Eliminação de linfócitos autorreativos;
  • Morte de células normais ➡️ encerramento da resposta inflamatória e imune;

❌ Em contraposição, dentre as causas patológicas da apoptose, destacam-se:

  • Percepção de dano ao DNA ➡️ evitar transformações malignas;
  • Acúmulo de proteínas mal dobradas ➡️ evitar doenças neurodegenerativas, como Alzheimer;
  • Morte celular em infecções predominantemente virais ➡️ HIV em CD4+;
  • Situações de atrofia patológica;

Morfologia da apoptose

Doc, à microscopia eletrônica é possível observar alguns aspectos morfológicos importantes da apoptose, que se relacionam diretamente com seu processo:

Doc, veja a morfologia da apoptose em lâmina histológica, micrografia eletrônica e colorações diversas!

1️⃣ Retração celular: uma vez que a célula é menor em tamanho, seu citoplasma e organelas são mais densos;

2️⃣🚨 Condensação da cromatina: característica mais marcante da apoptose! Após a retração, a cromatina se agrega perifericamente em massas densas e em dois ou mais fragmentos;

3️⃣ Bolhas e corpos apoptóticos: então, a célula inicia a formação de bolhas superficiais que se fragmentam em corpos apoptóticos, envoltos por uma membrana íntegra;

4️⃣ Fagocitose: e, por fim, possuindo “atrativos” para a fagocitose, os corpos apoptóticos são rapidamente ingeridos por fagócitos, geralmente macrófagos.

Mecanismos da apoptose

Doc, a princípio, precisamos saber que a apoptose vai ser o resultado da ativação de enzimas conhecidas como caspases. 🤔 Essas enzimas são proteases que existem como pró-enzimas inativas, ou zimogênios, e devem sofrer clivagem para serem ativadas.

Assim, o processo de apoptose pode ser dividido entre a fase de iniciação 1️⃣, em que se ativam as caspases, e uma fase de execução 2️⃣, em que as caspases ativadas promovem uma cascata e iniciam a degradação da célula. Enfim, duas vias convergem na ativação das caspases: a via mitocondrial (intrínseca) e a via do receptor de morte (extrínseca).

Doc, observe as vias intrínseca e extrínseca convergindo para a ativação de caspases e início da fase de execução da apoptose.
Kumar, V. Abbas, A. Fausto, N. Robbins e Cotran. Bases patológicas das doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Via mitocondrial

Primeiramente, vamos falar sobre a principal via de iniciação, a via mitocondrial! Esta via é o resultado do 👉 aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa, com consequente liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma.

Em especial, a liberação do citocromo C inicia o programa da apoptose, uma vez que se liga à proteína APAF-1 (fator ativador da apoptose 1). Então, o complexo formado é capaz de ativar a caspase 9, responsável pelo início do processo de autoamplificação e ativação da cascata de caspases.

  • 🚨#Atenção: Doc, além do citocromo C, outras moléculas mitocondriais também são importantes na indução da apoptose, uma vez que se ligam com proteínas inibidoras fisiológicas da apoptose (IAPs) e as neutralizam.🚨

De qualquer maneira, a permeabilidade da mitocôndria será determinada pelo balanço das proteínas da família BCL2. Quando as proteínas anti-apoptóticas estão em domínio, elas mantém a membrana impermeável e impedem a apoptose. Contudo, quando as proteínas pró-apoptóticas estão em domínio, elas permitem permeabilidade à membrana e iniciam a apoptose. ☠️

  • 🚨#Atenção: Doc, quem determina o tipo de proteína dominante é um terceiro membro da família BCL2: os sensores, responsáveis por receber sinais de estresse celular, dano celular e/ou fatores de sobrevivência.🚨

Doc, veja no esquema acima a diferença de permeabilidade da membrana mitocondrial em uma célula viável e em uma célula com estímulos para apoptose.
Kumar, V. Abbas, A. Fausto, N. Robbins e Cotran. Bases patológicas das doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Via do receptor de morte

Por sua vez, a via do receptor de morte 💀 é iniciada pela ativação de receptores da família TNF na membrana plasmática. Os mais conhecidos são o TNFR1 e o Fas (CD95), expressos em múltiplos tipos celulares.

Quando o ligante do Fas, ou FasL, presente em linfócitos T encontra um Fas expresso na membrana plasmática, o leucócito já sabe que está em frente a uma célula que deve ser eliminada. ☠️

Assim, a ligação promove a reunião entre 3 ou + Fas, formando um novo domínio de morte, no qual se liga a proteína FADD. Quando isto ocorre, a caspase 10 se liga no complexo e é ativada, iniciando o processo de ativação da cascata de caspases e apoptose.

Doc, se liga nesse esquema demonstrando a via do receptor de morte!
Kumar, V. Abbas, A. Fausto, N. Robbins e Cotran. Bases patológicas das doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

💡 Macete!

Doc, sabemos que decorar todas essas vias para sua prova de biologia celular ou patologia é uma loucura! Por isso, a equipe MedSimple 💡 resolveu criar algumas mnemônicas para você conseguir associar! Se liga só: 👇

1️⃣ Via mitocondrial: a permeabilidade da membrana aumenta e libera citocromo que se liga à proteína APAF-1 e ativa a Caspase 9.

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2️⃣ Via do receptor da morte: o receptor FAS e o ligante (FASL) do linfócito T se ligam à proteína FADD e ativam a Caspase 10.

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Fase de execução

Após as vias de iniciação se concluírem, elas convergem para uma cascata de ativação de caspases, as quais medeiam a fase final da apoptose 🏁. Veja só, as caspases executoras, como a 3 e a 6 irão atuar em inúmeros componentes celulares.

  • Por exemplo, elas clivam um inibidor de DNAse citoplasmático, permitindo a quebra do DNA.

😔 Doc, algumas das etapas da apoptose não estão bem definidas, mas ainda assim é muito interessante que saibamos algumas partes dela! 😜

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Referências

  1. Kumar, V. Abbas, A. Fausto, N. Robbins e Cotran. Bases patológicas das doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
  2. Departamento de Anatomia Patológica, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Disponível em: https://anatpat.unicamp.br

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