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Lesão celular

Introdução

Doc, a lesão celular é o resultado de uma estimulação intensa das células, quando estas se tornam incapazes de se adaptar ou são expostas a agentes nocivos. 👎

Então, de maneira geral, podemos dizer que uma lesão celular reversível é quando as alterações morfológicas e funcionais que a célula sofre são reversíveis, caso o estímulo seja removido. ⏱️

Contudo, com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e a célula morre. Historicamente, existem dois tipos de morte celular principais: a apoptose, uma via programada e mais organizada 💀 ; e a necrose, uma via acidental que culmina em reação inflamatória do organismo. 💀

  • 🚨#Atenção: Doc, a necrose é sempre um processo patológico! E, embora a apoptose se relacione mais com processos fisiológicos, pode ocorrer em situações patológicas também.🚨

Causas de lesão celular

Pense na seguinte situação, Doc: 🤔💭 temos dois pacientes em um mesmo hospital: um homem de 64 anos que sofreu um acidente de trânsito à 70 km/h, e uma menina que acabou de nascer, tendo complicações no parto vaginal e sofrendo hipóxia.

Ambos são pacientes muito distintos, com manejos bem diferentes, não acha Doc? E está corretíssimo! ✅ Porém ambos podem (e devem) ter lesão em suas células, ainda que o mecanismo de lesão seja muito distinto!

E é sobre isso que falaremos nesse bloco! Embora as causas de lesão celular sejam muito variadas, a maioria dos estímulos nocivos 💀 pode ser agrupada dentro de categorias gerias. Assim, para facilitar o entendimento, vamos falar rapidamente sobre cada uma: 👇

Privação de oxigênio

Uma causa extremamente comum de lesão e morte celular é a hipóxia, ou seja, a deficiência de oxigênio 🫁 para a célula, uma vez que reduz a respiração oxidativa aeróbica. As causas de hipóxia incluem isquemia, oxigenação inadequada do sangue por insuficiência cardiorrespiratória e redução na capacidade de transporte de oxigênio, como anemia.

Agentes físicos, químicos ou infecciosos

Outros importantes causadores de lesão e morte celular são agentes físicos 👊, como traumas mecânicos, extremos de temperatura ou até mesmo radiação; os agentes químicos 🧪, como diversos fármacos, excesso de glicose ou sal, e venenos, como cianeto; e também os agentes infecciosos 🦠, variando desde submicroscópicos vírus até tênias de grandes metros.

Reações imunológicas

➡️ Sabemos que o sistema imunológico é essencial na defesa contra patógenos, mas a reação imunológica por si só pode causar lesão celular. Isso ocorre tanto em distúrbios como autoantígenos e doenças autoimunes, quanto na própria reação imune contra agentes externos que ocorre em situações normais.

Defeitos genéticos

➡️ As anomalias genéticas, sejam grandes ou sutis, podem produzir fenótipos clínicos altamente característicos, que variam desde uma anemia até uma malformação congênita. Esse tipo de situação causa lesão celular pela perda de proteínas funcionais, defeitos enzimáticos, erros inatos do metabolismo, acúmulo de DNA danificado ou de proteínas mal dobradas, etc…

Desequilíbrios nutricionais

➡️ Os desequilíbrios nutricionais podem causar lesão celular, tanto quando em excessos, como em casos de hipercolerosterolemia gerando aterosclerose, quanto quando em falta, como em casos de marasmo.

Morfologia

Doc, a sequência de alterações morfológicas da lesão celular, evoluindo para uma morte celular, precisa de um certo tempo ⏳ para ser observada 👁️. Veja bem, dependendo da alteração, somente um método muito sensível é capaz de morfologicamente observar tal modificação.

Hey! Veja na imagem abaixo um esquema que representa a sequência de alterações bioquímicas e morfológicas na lesão celular, e alguns métodos que permitem sua visualização: 👇

Doc, observe o gráfico acima! Veja como as alterações bioquímicas aparecem bem anteriormente, e que as alterações morfológicas (visíveis) somente aparecem depois de certo tempo.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Existe ainda uma diferenciação quanto ao “tipo de lesão”, podendo ser reversível ou irreversível. 😱

A lesão reversível 🙏 é caracterizada por tumefação generalizada da célula e de suas organelas, além da formação de bolhas na membrana plasmática, destacamento dos ribossomos do retículo endoplasmático (RE) e agregação da cromatina nuclear. Contudo, se a agressão for excessiva ou persistente, a célula evolui para uma lesão irreversível e, consequentemente, morte celular 💀.

  • 🚨#Atenção: Doc, vale mencionar que diferentes estímulos se relacionam com diferentes “formas” de morte celular. Por exemplo, dano mitocondrial e ruptura de membranas lisossômicas se relacionam muito com a necrose; enquanto dano ao DNA se relaciona mais com a apoptose.🚨

Doc, observe esse esquema das alterações morfológicas da lesão celular, e como elas podem culminar em necrose ou apoptose.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Microscopia óptica

Doc, um aspecto da lesão celular reversível pode ser reconhecido à microscopia óptica: a tumefação celular. Há também, a possibilidade de se encontrar degeneração gordurosa.

  • 💡#Dica: A tumefação é o resultado da falência das bombas de íons que dependem de energia (ATP)! Sem essas bombas funcionantes, a célula se torna incapaz de manter a homeostase hidroeletrolítica, resultando no influxo de água e íons. Já a degeneração é resultado de lesão hipóxica e/ou lesões metabólicas ou tóxicas.💡

➡️ Ao exame microscópico, podem ser observados pequenos vacúolos claros no citoplasma, representando segmentos distendidos e destacados do RE. E quando inicia aumento da coloração pela eosina, pensa-se mais em progressão para necrose.

Doc, veja as alterações morfológicas em uma lesão celular reversível (B) e na necrose (C). Veja a eosinofilia aumentada no citoplasma e a tumefação em algumas células em B.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Alterações ultraestruturais

➡️ Doc, quando pensamos e alterações ultraestruturais, estamos pensando em modificações melhores vistas à microscopia eletrônica!

A seguir, vamos destacar as alterações de algumas organelas e da membrana plasmática. Mas antes dê uma olhadinha na imagem abaixo, que compara uma célula intestinal normal (A) com uma em lesão (B): 👇

Doc, veja as características em uma lesão celular reversível (B) e na irreversível (C). Em B temos a perda de microvilosidades, formação de bolhas na membrana e tumefação de mitocôndrias.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
  • Membrana plasmática: formação de bolhas e apagamento de microvilosidades;
  • Mitocôndria: tumefação e aparecimento de pequenas densidades amorfas;
  • Retículo endoplasmático: dilatação, destacamento de ribossomos, e formação de figuras de mielina;
  • Núcleo: desagregação dos elementos granulares e fibrilares;

Mecanismos de lesão celular

Doc, a lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais. Neste texto daremos destaque aos seguintes mecanismos: 👇

  • Dano mitocondrial e a relação com depleção de ATP e aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs);
  • Entrada de Ca++;
  • Dano à membrana mitocondrial;
  • Proteínas mal dobradas e dano ao DNA.

Doc, observe os principais mecanismos bioquímicos e os locais de danos na lesão celular! Lembre que “ERO” significa espécie reativa de oxigênio 😉
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Depleção de ATP

A redução dos níveis de ATP é uma causa fundamental de morte celular por necrose, estando frequentemente associada à lesão isquêmica e química. Assim, as principais causas de depleção são: 👇

  • Redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes;
  • Danos mitocondriais;
  • Ação de substâncias tóxicas, como cianeto.

Doc, veja esse esquema sobre as consequências da depleção de ATP na célula e a consequente lesão celular!
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Como consequências da depleção de ATP destacam-se: ⬇️ a perda da atividade da bomba Na+/K+ e consequente tumefação celular; ⬆️ aumento da glicólise anaeróbica, devido a falta de O2 e consequente acúmulo de ácido lático; 🚫 a falência da bomba de Ca++, resultando em influxo de cálcio; ⬇️ rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, resultando em sua redução; 💀 e dano irreversível às mitocôndrias, podendo evoluir com necrose.

Macete! 💡

Doc, você deve ter percebido que o ATP (e a mitocôndria) são essenciais para os mecanismos de lesão celular. Com isso em mente, é muito importante que consigamos lembrar as principais consequências de sua depleção. Por isso, a equipe MEDsimple pensou em um singelo macete por associação para ajudar:

  • Sem energia (ATP), a célula para de praticar atividades físicas e acaba ganhando peso (tumefação celular), e nem respirar direito consegue (glicólise anaeróbica). Mas continua com muita fome, pois não consegue mais comer (diminuição da síntese proteica) até o ponto de morrer (necrose).

Danos mitocondriais

Doc, nós já conhecemos a importância da mitocôndria na célula! Portanto, qualquer dano à essa organela, como os causados pelo aumento de Ca++, EROs, privação de O2 e outros, resultam nas seguintes principais consequências: 👇

  • Formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, resultando na falha na fosforilação oxidativa e consequente depleção de ATP;
  • Formação de EROs, devido à fosforilação oxidativa anormal;
  • Liberação de citocromo C e outras proteínas no meio intracelular, ativando as caspases;

Se liga nessas condições que afetam a mitocôndria e que facilitam a via de morte por necrose ou apoptose, de acordo com a lesão celular!
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Influxo de cálcio

Como você deve se lembrar, o cálcio no citosol é mantido em concentrações muito baixas ⬇️, sendo mantido na mitocôndria, no RE e no meio extracelular. Contudo, certas lesões podem promover o ⬆️ influxo de Ca++ ⬆️ a partir do meio externo, ou mesmo liberação pelos estoques intracelulares, resultando em: 👇

  • Acúmulo nas mitocôndrias promove a abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial;
  • Ativação de diversas enzimas, como fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases;
  • Indução da apoptose pela ativação direta das caspases e aumento da permeabilidade mitocondrial.

Doc, esse esquema indica as principais ações do Ca++ em excesso no citosol!
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Acúmulo de EROs

Antes de tudo, vamos lembrar o que são os “EROs”? Bom, os radicais livres são espécies químicas com um único elétron não emparelhado, e esse elétron é altamente reativo.

OK, ainda está complicado, né? Vamos deixar mais simples! Esse elétron, por ser altamente reativo, tende a atacar moléculas adjacentes, modificando-as, e consequentemente prejudicando sua função principal. Assim, de maneira geral, os EROs resultam na peroxidação lipídica nas membranas (lesão na membrana celular), modificação de proteínas e lesões diretas no DNA.

  • 🚨#Atenção: existem diversas formas de radicais livres! Alguns são oriundos do nitrogênio, do peróxido de hidrogênio, do hipoclorito… Os EROs são de oxigênio.🚨

Doc, veja as principais causas e consequências do acúmulo de espécies reativas de O2 na nossa célula!
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Defeitos na permeabilidade da membrana

Diversos dos mecanismos comentados anteriormente causam defeitos na permeabilidade da membrana, geralmente culminando em necrose celular. 💀

Doc, aqui as principais causas de defeitos na permeabilidade da membrana!
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Como consequências dos danos às membranas, é importante separarmos entre cada membrana que pode ser lesionada: 👇

  • Membrana mitocondrial: abertura dos poros de transição, diminuição de ATP e liberação de proteínas apoptóticas;
  • Membrana plasmática: perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquido e íons, perda do conteúdo celular;
  • Membrana lisossômica: liberação de enzimas e ativação no citosol, com digestão do material celular.

Danos ao DNA e proteínas

Em lesões graves, os mecanismos de reparo de danos ao DNA é comprometido, resultando na iniciação de um “programa de suicídio” que induz a morte celular por apoptose. 💀

O mesmo ocorre com as proteínas mal dobradas, situação promovida por mutações hereditárias e/ou acúmulo de EROs! Ou seja, se acumulam e induzem, tipicamente, a morte celular por apoptose. 💀

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Referências

  1. KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
  2. Departamento de Anatomia Patológica, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Disponível em: <https://anatpat.unicamp.br>

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